O uso de imunoterapia celular no tratamento contra o câncer é uma das grandes revoluções da medicina nos últimos tempos. Com uma abordagem promissora para o tratamento da doença, as células CAR-T combinam o antígeno quimérico CAR com os linfócitos T e já são utilizadas com sucesso no tratamento de cânceres hematológicos.
O avanço da medicina nesse segmento mostrou que as células do receptor de antígeno quimérico combinadas com células do sistema imunológico podem trazer resultados eficazes. Nessa abordagem, células T do paciente são modificadas geneticamente para expressar receptores artificiais que reconhecem e destroem células tumorais.
Com o sucesso da terapia com células CAR-T, outras pesquisas têm sido realizadas como a combinação de macrófagos com células CAR.
Conheça mais sobre esse estudo
O que são os macrófagos? Assim como os linfócitos, os macrófagos são células que também estão presentes no sistema imunológico e que têm a função de atuar dentro do organismo no combate a vírus, bactérias e outros agentes estranhos. Eles são derivados de monócitos que se transformam em macrófagos quando saem da corrente sanguínea e se estabelecem no tecido conjuntivo.
De acordo com estudos já realizados, os macrófagos que expressam o antígeno quimérico CAR tem um grande potencial para melhorar as terapias contra o câncer.
Os CAR-macrófagos são células imunes geneticamente modificadas para expressar receptores quiméricos. Ao serem introduzidos no ambiente onde estão as células cancerígenas, eles conseguem reconhecer as células malignas e destruí-las.
A junção do CAR (Receptor Quimérico de Antígeno) com macrófagos ocorre por meio da modificação genética dessas células. Assim como nas células CAR-T, genes que codificam o receptor quimérico são inseridos nos macrófagos. O receptor permite que os macrófagos reconheçam e ataquem células tumorais de maneira mais específica. Além disso, os macrófagos geneticamente modificados também podem reprogramar o microambiente tumoral, ajudando a superar a imunossupressão causada pelos tumores e aumentar a resposta imune antitumoral.
Como os CAR-macrófagos agem no microambiente tumoral
Estudos mostram que, quando geneticamente modificados, os CAR-macrófagos atuam na reprogramação do microambiente tumoral. Isso ocorre quando essas células geneticamente modificadas alteram o ambiente ao redor do tumor, que normalmente é imunossupressor e ajuda o tumor a escapar do sistema imune. Os macrófagos ativados podem secretar citocinas pró-inflamatórias que modificam as células ao redor do tumor, fazendo com que o ambiente se torne mais hostil às células cancerígenas. Além disso, esses macrófagos podem recrutar outras células imunológicas, aumentando a eficácia da resposta imune contra o câncer.
Esses estudos focam principalmente em tumores sólidos, que são mais difíceis de tratar com terapias como as células CAR-T, usadas principalmente contra cânceres hematológicos.
Desafios: interferência dos macrófagos na terapia com CAR-T
Esse novo modelo de imunoterapia tem grandes desafios que ainda precisam ser vencidos. Um deles, é que os macrófagos associados a tumores, conhecidos como TAMs, são geralmente associados a funções imunossupressoras no microambiente tumoral, ajudando o tumor a escapar da vigilância imunológica. Eles fazem isso secretando citocinas anti-inflamatórias, que inibem a atividade das células T, incluindo as células CAR-T. Além disso, os TAMs podem promover a formação de uma matriz extracelular densa e dificultar a infiltração das células CAR-T no tumor, impedindo seu acesso direto às células cancerosas.
Essa ação imunossupressora dos macrófagos no microambiente tumoral cria uma barreira significativa para a eficácia das células CAR-T em tumores sólidos, dificultando tanto o reconhecimento quanto a destruição das células cancerígenas.
Diante dessa limitação, uma das abordagens mais recentes na imunoterapia combina a terapia CAR-T com moduladores de macrófagos, visando a neutralizar a função pró-tumoral dos TAMs e melhorando a atividade antitumoral das células CAR-T.
Alguns exemplos de estratégias utilizadas pelos pesquisadores envolve a reprogramação dos TAMs do fenótipo M2 (pró-tumoral) para o fenótipo M1 (pró-inflamatório), já que os macrófagos M1 são mais eficazes na promoção de inflamação e destruição de células tumorais. Usar agentes que induzam essa polarização pode aumentar a atividade das células CAR-T, criando um ambiente mais hostil ao tumor e favorecendo a resposta imunológica.
Inovação na luta contra o câncer
Os estudos sobre CAR-macrófagos estão em fase pré-clínica, envolvendo experimentos in vitro e em modelos animais. Para os pesquisadores que estão à frente dessas pesquisas, a modulação dos macrófagos no contexto da terapia CAR-T representa uma das maiores inovações na luta contra o câncer.
A expectativa é que essas combinações terapêuticas abram novas possibilidades para tratar tumores antes considerados resistentes à imunoterapia, melhorando as taxas de resposta e a sobrevivência dos pacientes.
