Após o sucesso do uso das terapias CAR-T em cânceres hematológicos, a ciência avança em diversos estudos para o uso desse modelo de tratamento para aplicação em cânceres sólidos. Pesquisas recentes mostram a evolução do uso da imunoterapia em tumores malignos cerebrais, por exemplo.
Segundo estudo recente publicado em revistas científicas, os gliomas de alto grau (HGG) estão entre os tumores malignos mais mortais do sistema nervoso central (SNC) em pediatria. Apesar do tratamento multimodal agressivo – incluindo ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia – o prognóstico em longo prazo dos pacientes permanece sombrio, com uma taxa de sobrevivência de cinco anos inferior a 20%.
O aumento da compreensão das características genéticas e epigenéticas dos tumores cerebrais pediátricos revelou diferenças importantes com os gliomas adultos, que precisam ser consideradas para identificar abordagens terapêuticas inovadoras e mais eficazes.
A imunoterapia baseia-se em diferentes técnicas que visam redirecionar o sistema imunológico do próprio paciente para combater especificamente as células cancerígenas. Em particular, os linfócitos T podem ser geneticamente modificados para expressar proteínas quiméricas, conhecidas como receptores de antígenos quiméricos (CARs), tendo especificidade de ligação a antígenos associados a tumores (TAA) selecionados.
Sobre a imunoterapia em gliomas pediátricos
O princípio da imunoterapia contra o câncer baseia-se na utilização de certas partes do sistema imunológico para combater com maior especificidade as células tumorais. Este objetivo pode ser alcançado através de uma ampla variedade de abordagens e, até agora, o desenvolvimento de células T que expressam receptores de antígenos quiméricos (CAR) é um dos últimos avanços neste campo. Testes clínicos utilizando abordagens de imunoterapia com células T CAR demonstraram resultados positivos em pacientes, com regressão tumoral e aumento da sobrevida.
O glioma difuso da linha média (DMG) é um câncer pediátrico fatal do sistema nervoso central (SNC). A localização e a natureza infiltrativa da DMG impedem a ressecção cirúrgica e os benefícios da radioterapia paliativa são temporários; a sobrevida global média (SG) é de 9 a 11 meses. O microambiente imune tumoral (TIME) apresenta um perfil relativamente mais ‘frio’ do ponto de vista do infiltrado leucocitário, possuindo um compartimento mieloide imunossupressor dominante com baixos níveis de linfócitos infiltrantes e moléculas pró-inflamatórias. Como as estatísticas de sobrevivência estão estagnadas há muitas décadas e as terapias direcionadas à biologia única do DMG são urgentemente necessárias, isso levou à avaliação clínica das terapias com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) neste cenário. Destacamos o panorama atual da terapia com células T CAR para DMG, o papel que o tempo pode desempenhar na resposta e estratégias para superar os obstáculos ao tratamento.
Pesquisas em tumor cerebral pediátrico
Segundo os estudos, o tumor cerebral pediátrico apresenta um TME imunologicamente frio com fraca infiltração de células T e escassa vigilância imunológica. A secreção de citocinas imunossupressoras e a presença de células imunossupressoras – como macrófagos/microglia associados a tumores (TAMs) e células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) – limitam a eficácia do sistema imunológico para erradicar células tumorais. Estratégias imunoterapêuticas inovadoras são necessárias para superar esses obstáculos e melhorar a capacidade das células T de erradicar o tumor.
As terapias convencionais, radiação e quimioterapia não são suficientes para alcançar uma remissão sustentada da doença em pacientes afetados por tumor cerebral, tanto em pacientes adultos quanto pediátricos, e novas estratégias terapêuticas são necessárias. Certamente a imunoterapia é uma nova abordagem terapêutica que aproveita a atividade inerente do sistema imunológico para controlar e eliminar células malignas.
Até o momento, a terapia com células CAR-T mostrou-se promissora nos primeiros ensaios clínicos em pacientes com tumor cerebral, mas não conseguiu alcançar o mesmo sucesso observado em malignidades hematológicas. Segundo os estudos, há vários obstáculos, incluindo o TME imunossupressor, a heterogeneidade na expressão do antígeno alvo e a dificuldade de acesso ao local do tumor, prejudicam a eficácia antitumoral das células CAR-T. Vários alvos antigênicos CAR-T foram considerados até agora e, recentemente, GD2 e B7-H3 parecem muito promissores para tumores pediátricos. No entanto, a heterogeneidade de expressão é um fator limitante para CAR-T redirecionado por antígeno único em tumores sólidos.
Próximos passos
De acordo com os estudos publicados, os pesquisadores devem considerar estratégias inovadoras, como células CAR-T da próxima geração ou abordagens combinatórias com outros agentes de imunoterapia e/ou quimioterapia que poderiam melhorar o controle do tumor, levando a diminuição da massa tumoral ou a erradicação do tumor por.
Para isso, a “próxima geração” ou CAR-T multivalente foi desenvolvida e pode ter um grande impacto no tratamento do tumor cerebral pediátrico, melhorando a eficácia das terapias com células T e superando os obstáculos do microambiente tumoral imunossupressor.
